非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是普遍發生的肝臟類**，可進一步發展成非酒精性脂肪肝炎（NASH）。NASH主要病理特征包括肝脂肪變性、肝炎、肝纖維化等。肝細胞死亡與炎癥是造成NASH發展成終點肝病如肝硬化、肝癌等的重要因素。而在NASH中，肝細胞死亡以及炎癥發生的機制尚不明確。
RIPK1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在腫瘤壞死因子（TNF）通路中，RIPK1是調節細胞存活、死亡及炎癥的核心蛋白。RIPK1的激活被發現與人類多種炎癥性**和退行性**密切相關。研究在NASH小鼠模型和NASH人類患者中均發現RIPK1的激活，而抑制RIPK1激酶活性可降低小鼠NASH模型中的肝臟炎癥和肝損傷。這表明RIPK1激活在NASH肝細胞死亡和炎癥中發揮重要作用，但激活的具體機制仍不清楚。
近日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心許代超團隊與華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院顧勁揚團隊合作，在 Nature Communications 期刊發表了題為：SENP1 prevents steatohepatitis by suppressing RIPK1-driven apoptosis and inflammation 的研究論文。該研究發現SENP1通過抑制RIPK1介導的凋亡和炎癥抑制脂肪性肝炎。
該研究通過小干擾RNA（siRNA）篩選鑒定出SENP1（一種SUMO特異性蛋白酶）為RIPK1的關鍵內源性抑制蛋白。研究發現SENP1的表達與NASH患者的病理程度呈負相關。小鼠中，肝細胞特異性SENP1基因敲除以RIPK1激酶依賴的方式產生自發性的NASH相關表型。研究表明，SENP1缺陷通過在TNF刺激后促進RIPK1的激活，使細胞對RIPK1激酶依賴的細胞凋亡更加敏感。
機制上，SENP1缺失促進PIAS1介導的RIPK1的SUMOylation類泛素化修飾，同時，RIPK1的SUMOylation修飾進而重新編排TNF受體超級復合物（TNF-RSC），通過下調去K63形式泛素修飾的酶A20以及上調介導M1形式泛素修飾的LUBAC復合物來重新編程RIPK1的泛素化模式，并*終激活RIPK1，導致細胞死亡及炎癥的發生。
這項研究表明，SENP1對RIPK1的去SUMOylation修飾提供了全新的細胞死亡檢查點，通過監控和調節RIPK1的激活，進而影響細胞死亡和炎癥以及*終NASH的發**展。